PEMIGATINIB 9 mg, comprimé, boîte de 1 flacon de 14

Un examen ophtalmologique, y compris une tomographie par cohérence optique (OCT) doit être effectué avant le début du traitement et tous les 2 mois pendant les 6 premiers mois de traitement, tous les 3 mois par la suite, et en urgence à tout moment en cas de symptômes visuels.

En cas de décollement séreux de la rétine, il convient de suivre les recommandations sur les modifications de la dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Au cours de l'étude clinique, il n'y avait pas de surveillance de routine, y compris l'OCT, pour détecter un décollement séreux asymptomatique de la rétine. Par conséquent, l'incidence du décollement séreux asymptomatique de la rétine avec Pemigatinib est inconnue.

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant des troubles oculaires cliniquement significatifs, tels que des atteintes de la rétine, y compris, mais sans s'y limiter, la rétinopathie séreuse centrale, la dégénérescence maculaire / rétinienne, la rétinopathie diabétique et un décollement de la rétine antérieur.

Sécheresse des yeux

Pemigatinib peut provoquer une sécheresse oculaire (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent si nécessaire, être traités avec des émollients oculaires, afin de prévenir ou de traiter la sécheresse des yeux.

Toxicité embryo-foetale

Selon le mécanisme d'action et les résultats d'une étude sur la reproduction animale (voir rubrique Données de sécurité précliniques), Pemigatinib peut provoquer des dommages au foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte.

Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le foetus. Il faut indiquer aux femmes en âge de procréer qu'elles doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Pemigatinib et pendant une semaine après la dernière dose. Il faut indiquer aux hommes en âge de procréer qu'ils doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Pemigatinib et pendant au moins une semaine après la dernière dose (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Augmentation de la créatinine sanguine

Pemigatinib peut augmenter la créatinine sérique en diminuant la sécrétion tubulaire rénale de créatinine. Cela peut se produire en raison de l'inhibition des transporteurs rénaux OCT2 et MATE1 et peut ne pas affecter la fonction glomérulaire. Au cours du premier cycle, le taux de créatinine sérique a augmenté (augmentation moyenne de 0,2 mg / dL) et a atteint l'état d'équilibre au 8ème jour, puis a diminué pendant les 7 jours d'arrêt du traitement (voir rubrique Effets indésirables). Des marqueurs alternatifs de la fonction rénale doivent être envisagés si des augmentations du taux de la créatinine sérique persistent.

Association avec des inhibiteurs de la pompe à protons

L'utilisation concomitante de Pemigatinib et d'inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

L'utilisation concomitante de Pemigatinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 nécessite un ajustement de la dose (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Association avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4

L'utilisation concomitante de Pemigatinib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Métastases du SNC

Étant donné que les métastases cérébrales / du SNC non traitées ou en progression n'ont pas été autorisées dans l'étude, l'efficacité dans cette population n'a pas été évaluée et aucune recommandation posologique ne peut être faite. Cependant, le passage à travers la barrière hémato- encéphalique de Pemigatinib devrait être faible (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Contraception

Selon les résultats d'une étude réalisée chez les animaux et de son mécanisme d'action, Pemigatinib peut provoquer des dommages au foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer traitées par Pemigatinib doivent être informées de la nécessité de ne pas débuter une grossesse et les hommes traités par Pemigatinib doivent être informés de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes en âge de procréer pendant le traitement par Pemigatinib et pendant 1 semaine après la fin du traitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Test de grossesse

Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement pour exclure une grossesse.

Tableau 4 : Effets indésirables observés dans l'étude FIGHT-202 - fréquence rapportée par incidence des événements apparus sous traitement

^a Comprend l'hyperphosphatémie et l'augmentation du phosphore dans le sang

^b Comprend l'hypophosphatémie et la diminution du phosphore dans le sang

^c Comprend le décollement séreux de la rétine, le décollement de la rétine, le décollement de l'épithélium pigmenté de la rétine, l'épaississement de la rétine, la présence de liquide sous-rétinien, les plis choriorétiniens, la cicatrice choriorétinienne et la maculopathie

^d Comprend la toxicité des ongles, les troubles des ongles, la décoloration des ongles, la dystrophie des ongles, l'hypertrophie des ongles, la formation de stries sur les ongles, l'infection des ongles, l'onychalgie, l'onychoclasie, l'onycholyse, l'onychomadèse, l'onychomycose et la paronychie

Description de certains effets indésirables

Hyperphosphatémie

Une hyperphosphatémie a été signalée chez 60,5 % de tous les patients traités par Pemigatinib. Une hyperphosphatémie supérieure à 7 mg / dL et 10 mg / dL a été observée respectivement chez 27% et 0% des patients. L'hyperphosphatémie se développe généralement dans les 15 premiers jours. Aucune des réactions n'a été de grade de gravité ≥ 3, ou n'a conduit à l'arrêt du traitement par Pemigatinib. Une interruption du traitement est survenue chez 1,4% des patients et une réduction de la dose chez 0,7% des patients. Ces résultats suggèrent que le régime alimentaire visant à réduire le taux des phosphates et / ou l'administration d'un traitement réduisant les phosphates sériques en même temps que l'arrêt du traitement pendant une semaine ont été des stratégies efficaces pour la prise en charge ciblée de cet effet du Pemigatinib.

Des recommandations pour la prise en charge de l'hyperphosphatémie sont fournies dans les rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi.

Décollement séreux de la rétine

Des décollements séreux de la rétine sont survenus chez 4,8 % de tous les patients traités par Pemigatinib. Ces événements étaient généralement de grade 1 ou 2 (3,4%) en termes de sévérité ; les événements de grade ≥ 3 comprenaient un décollement de la rétine chez 1 patient (0,7 %). Deux effets indésirables de décollement de la rétine (0,7%) et de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (0,7%) ont conduit à une interruption du traitement. Aucune des réactions n'a entraîné la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement.

Des recommandations pour la prise en charge du décollement séreux de la rétine sont fournies aux rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe B4).

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du Pemigatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base des données obtenues chez l'animal et de la pharmacologie du Pemigatinib, Pemigatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par Pemigatinib. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement pour exclure une grossesse.

Allaitement

L'excrétion du Pemigatinib ou ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Pemigatinib et pendant une semaine après la fin du traitement.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée sur les effets du Pemigatinib sur la fertilité chez les humains. Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal avec Pemigatinib (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Selon la pharmacologie du Pemigatinib, une altération de la fertilité masculine et féminine ne peut être exclue.

Si une dose de Pemigatinib est oubliée dans les 4 heures ou plus ou si des vomissements surviennent après la prise d'une dose, il ne faut pas administrer de dose supplémentaire et il faut reprendre le traitement avec la dose suivante prévue.

Le traitement doit  être  poursuivi aussi longtemps que le patient  ne présente pas de signes de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Chez tous les patients, un régime pauvre en phosphates doit être instauré lorsque le taux de phosphates sérique est > 5,5 mg/dl et l'ajout d'un traitement réduisant les phosphates doit être envisagé lorsque le taux est > 7 mg/dl. La dose du traitement réduisant les phosphates doit être ajustée jusqu'à ce que le taux de phosphates sérique revienne à < 7 mg/dl.

Une hyperphosphatémie prolongée peut provoquer la précipitation de cristaux de phosphates de calcium pouvant entraîner une hypocalcémie, une minéralisation des tissus mous, des crampes musculaires, une activité épileptique, un allongement de l'intervalle QT et des arythmies (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'arrêt du traitement réduisant les phosphates et du régime visant à faire baisser le taux de phosphates doit être envisagé pendant les interruptions du traitement par Pemigatinib ou si le taux de phosphates sériques se trouve en dessous des valeurs normales. Une hypophosphatémie sévère peut entraîner une confusion, des convulsions, des signes neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ajustement de la dose en raison d'une interaction médicamenteuse

Utilisation concomitante de Pemigatinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4

Si l'administration concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, la dose chez les patients prenant 13,5 mg de Pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose chez les patients prenant 9 mg de Pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Prise en charge des toxicités

Des modifications de la dose ou l'interruption de l'administration doivent être envisagées pour la prise en charge des toxicités.

Les paliers de réduction de la dose de Pemigatinib sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1 :   Paliers de réduction de dose recommandés pour Pemigatinib

Le traitement par Pemigatinib doit être arrêté définitivement si le patient ne peut pas tolérer Pemigatinib 4,5 mg une fois par jour.

Les modifications de la dose pour l'hyperphosphatémie sont indiquées dans le tableau 2.

Tableau 2 :       Modifications de la dose pour l'hyperphosphatémie

Les modifications de la dose pour le décollement séreux de la rétine sont indiquées dans le tableau 3.

Tableau 3 :       Modifications de la dose pour un décollement séreux de la rétine

Populations particulières

La dose de Pemigatinib administrée chez les patients âgés est la même que celle administrée chez les adultes plus jeunes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance rénale

L'ajustement de la dose n'est pas nécessaire pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée ou d'une insuffisance rénale en phase terminale (IRT) sous hémodialyse. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la dose de 13,5 mg de Pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose de 9 mg de Pemigatinib, une fois par jour doit être réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

L'ajustement de la dose n'est pas nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la dose de 13,5 mg de Pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose de 9 mg de Pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Pemigatinib chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Pemigatinib doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être pris plus ou moins à la même heure chaque jour. Les patients ne doivent pas écraser, mâcher, couper ou dissoudre les comprimés. Pemigatinib peut être pris avec ou sans nourriture.

Tableau 5 :       Résultats d'efficacité

TRO = RC + RP

IC = intervalle de confiance

NE = non évaluable

Remarque : Les données proviennent du CRI selon les critères RECIST v1.1 et les réponses complètes et partielles sont confirmées.

a L'IC à 95 % a été calculé selon la méthode de Brookmeyer et Crowley

Patients âgés

Lors des études cliniques de Pemigatinib, 31,5% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 7,5% des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients âgés de moins de 65 ans.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Pemigatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cholangiocarcinome. Voir la rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage chez la population pédiatrique.

Excrétion

Après une dose orale unique de Pemigatinib radiomarqué, 82,4 % de la dose a été excrétée dans les selles (1,4 % sous forme inchangée) et 12,6 % dans les urines (1 % sous forme inchangée).

Insuffisance rénale

L'essai clinique évaluant l'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du Pemigatinib a été conduit chez des sujets présentant une fonction rénale normale (DFG ≥ 90 mL/min), des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 mL / min et sans hémodialyse) et des sujets présentant une insuffisance rénale en phase terminale (IRT) (DFG <30 mL/min et sous hémodialyse). Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère, les ratios géométriques moyens (IC à 90%) par rapport aux témoins normaux étaient de 64,6% (44,1%, 94,4%) pour la Cmax et de 159% (95,4%, 264%) pour l'ASC0-∞. Chez les sujets atteints d'IRT et avant l'hémodialyse, les ratios géométriques moyens (IC à 90%) étaient de 77,5% (51,2%, 118%) pour la Cmax et de 76,8% (54,0%, 109%) pour l'ASC0-∞. En outre, chez les patients atteints d'IRT et après l'hémodialyse, les ratios géométriques moyens (IC à 90%) étaient de 90,0% (59,3%, 137%) pour la Cmax et de 91,3% (64,1%, 130%) pour l'ASC0-∞. Sur la base de ces résultats, la dose de Pemigatinib doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

L'essai clinique évaluant l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du Pemigatinib a été conduit chez des sujets présentant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) et une insuffisance rénale sévère (Child-Pugh classe C). Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, les ratios géométriques moyens (IC à 90%) par rapport aux témoins normaux étaient de 96,7% (59,4%, 157%) pour la Cmax et de 146% (100%, 212%) pour l'ASC0-∞. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, le ratio géométrique moyen (IC à 90%) était de 94,2% (68,9%, 129%) pour la Cmax et de 174% (116%, 261%) pour l'ASC0-∞. Sur la base de ces résultats, aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, la dose de Pemigatinib doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Interactions

Substrats CYP

Pemigatinib à des concentrations cliniquement pertinentes n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 ni un inducteur des CYP1A2 et CYP3A4.

Transporteurs

Pemigatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Les inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP ne devraient pas affecter l'exposition au Pemigatinib à des concentrations cliniquement pertinentes.

In vitro, Pemigatinib est un inhibiteur des OATP1B3, OCT2 et MATE1. L'inhibition de l'OCT2 peut augmenter la créatinine sérique.

Toxicité sur le développement

Chez les rats, l'administration de Pemigatinib à ≥ 0,3/kg/jour pendant la période d'organogenèse a entraîné une perte post-implantation de 100%. À 0,1mg/kg /jour, une augmentation des malformations du squelette foetal et des variations des gros vaisseaux sanguins, une réduction de l'ossification et une diminution du poids corporel du foetus ont été observées. L'exposition à cette dose correspond à environ 20% de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'homme, soit 13,5 mg sur la base de l'ASC.

Pharmacologie de sécurité

In vitro, Pemigatinib a montré une CI50 pour une inhibition de l'hERG> 8 µM (la concentration la plus élevée possible basée sur la solubilité), soit > 360 fois plus élevée que la Cmax clinique non liée à l'état d'équilibre à la dose de 13,5 mg. In vivo, il n'y a pas eu de résultats indésirables dans les évaluations pharmacologiques de sécurité du Pemigatinib, y compris les études in vivo sur la fonction respiratoire et le système nerveux central chez les rats et une étude cardiovasculaire chez les singes.